Cudetaxestat (BLD-0409) หมายเลข CAS:1782070-21-6 ยาที่มีศักยภาพสูงในการต่อสู้กับ IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) เป็นโมเลกุลขนาดเล็กในช่องปากที่มีเป้าหมายไปที่เอนไซม์ออโตแท็กซิน (ATX) โดยการยับยั้งแบบไม่มีการแข่งขัน ATX เป็นเอนไซม์ที่หลั่งออกมาซึ่งผลิตกรดไลโซฟอสฟาติดิก (LPA) ส่วนใหญ่ กิจกรรม ATX ที่เพิ่มขึ้นและการผลิต LPA ที่มากเกินไปทำให้เกิดปรากฏการณ์ทางพยาธิสรีรวิทยาที่ไม่พึงประสงค์หลายอย่าง รวมถึงการกระตุ้นไมโอไฟโบรบลาสต์ ไมโอไฟโบรบลาสต์ที่ถูกกระตุ้นจะหลั่งโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ซึ่งรวมตัวกันเป็นรอยโรคไฟโบรติก ในการศึกษาพรีคลินิก cudetaxestat แสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านการเกิดพังผืดโดยตรงและลักษณะทางชีวเคมีที่แตกต่าง

Cudetaxestat ไม่ใช่ทั้งสารตั้งต้นหรือสารยับยั้ง P-gp ที่ความเข้มข้นที่เกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในความเข้มข้นในพลาสมาของ nintedanib เมื่อให้ cudetaxestat ร่วมกับหนู

Cudetaxestat เป็นตัวยับยั้ง P-gp ที่อ่อนแอเมื่อใช้ quinidine หรือ nintedanib เป็นสารตั้งต้น Cudetaxestat ไม่ได้เปลี่ยนแปลงการสัมผัสของ nintedanib อย่างมีนัยสำคัญเมื่อให้ยาร่วมในร่างกายในหนู

บทนำ: Cudetaxestat เป็นตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่แตกต่างและไม่สามารถแข่งขันได้ของออโตแท็กซิน ซึ่งได้รับการพัฒนาเพื่อใช้เป็นยารับประทานทุกวันสำหรับโรคปอดเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุ (IPF), โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรคปอดคั่นระหว่างหน้า (SSc-ILD) และโรค fibrotic อื่น ๆ
วิธีการ: แบตเตอรี่ของการทดสอบทางชีวเคมีพรีคลินิก ในหลอดทดลอง และภายนอกร่างกาย ร่วมกับการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) และเภสัชวิทยา (แบบจำลองบลีมัยซินของเมาส์) ได้รับการดำเนินการในขั้นต้นเพื่อประเมินศักยภาพและกิจกรรมของ cudetaxestat จากนั้นการศึกษาระยะที่ 1 สี่ครั้งกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี (N=216) ก็ได้เสร็จสิ้นแล้วเพื่อประเมินความปลอดภัย/ความสามารถในการทนต่อยาควบคู่ไปกับฤทธิ์ PK และเภสัชพลศาสตร์ (PD) ซึ่งรวมถึงการศึกษา SAD/MAD แบบปกปิดสองทางที่ควบคุมด้วยยาหลอก [NCT04146805]; การศึกษาการดูดซึมสัมพัทธ์ [NCT04814472]; การศึกษาปฏิสัมพันธ์ของสารตั้งต้น CYP [NCT04814498]; และปฏิกิริยาระหว่างยากับยา (DDI) ด้วยการรักษามาตรฐานการดูแล (SOC) ที่ได้รับอนุมัติ (nintedanib หรือ pirfenidone) สำหรับ IPF [NCT04939467] ผลลัพธ์: Cudetaxestat รักษาประสิทธิภาพต่อเป้าหมาย ในหลอดทดลอง โดยไม่คำนึงถึงความเข้มข้นของสารตั้งต้น มันแสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านการเกิดพังผืดที่มีนัยสำคัญในแบบจำลองพรีคลินิกหลายแบบ ในสิ่งมีชีวิต วัดระดับ LPA ในพลาสมา (C18:2) ในการศึกษา SAD/MAD และขนาดยาที่เพิ่มขึ้นส่งผลให้มีการลด LPA ที่ยั่งยืนมากขึ้นตลอดช่วงการให้ยา 24- ชั่วโมง เมื่อให้ยาร่วมกับ nintedanib หรือ pirfenidone การสัมผัสรวมของการรักษา SOC แต่ละรายการเหล่านี้ไม่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับยา (SAE's) ในการทดลองในมนุษย์ระยะที่ 1 ทั้งสี่ครั้ง

สรุป: Cudetaxestat เป็นตัวยับยั้งออโตแท็กซินระดับเฟิร์สคลาสที่ไม่สามารถแข่งขันได้ (อัลโลสเตอริก) โดยมีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของลิ่มเลือดในพรีคลินิกที่แข็งแกร่งและมีความสัมพันธ์ PK/PD ที่ดีในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ข้อมูลนี้ให้เหตุผลด้านขนาดยาสำหรับการพัฒนาทางคลินิกระยะที่ 2 ของ cudetaxestat ใน IPF โดยมีหรือไม่มี SOC