กลไกของกระบวนการอะพอพโทซิส

กระบวนการอะพอพโทซิสสามารถแบ่งออกได้เป็นขั้นๆ ดังนี้

รับสัญญาณอะพอพโทซิส → ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลควบคุมอะพอพโทซิส → การกระตุ้นเอนไซม์ย่อยโปรตีน (แคสเปส) → เข้าสู่กระบวนการปฏิกิริยาต่อเนื่อง

เริ่มขึ้นเฟส

การเริ่มต้นของอะพอพโทซิสคือการเปิดหรือปิดชุดสวิตช์ควบคุมในเซลล์หลังจากที่เซลล์รู้สึกถึงสัญญาณกระตุ้นที่สอดคล้องกัน ปัจจัยภายนอกที่ต่างกันเริ่มตายแบบอะพอพโทซิสในลักษณะที่ต่างกัน ส่งผลให้การถ่ายทอดสัญญาณต่างกัน ความเข้าใจในระบบการส่งสัญญาณในกระบวนการการตายของเซลล์ยังไม่สมบูรณ์ เส้นทางที่ชัดเจนยิ่งขึ้นคือ:

1) ทางเดินของตัวรับเมมเบรนของการตายของเซลล์: ปัจจัยภายนอกต่างๆเป็นตัวเริ่มต้นของการตายของเซลล์ พวกเขาสามารถส่งสัญญาณ apoptosis ผ่านระบบการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันและทำให้เกิด apoptosis ของเซลล์ ลองใช้ Fas FasL เป็นตัวอย่าง:

Fas เป็นโปรตีนจากเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งอยู่ใน superfamily ตัวรับปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก มันสามารถเริ่มต้นการถ่ายโอนสัญญาณ apoptosis และทำให้เกิด apoptosis ของเซลล์โดยการจับกับ FasL การเปิดใช้งานประกอบด้วยขั้นตอนต่างๆ: ขั้นแรก ลิแกนด์กระตุ้นการตัดแต่งของตัวรับ จากนั้นสร้างสารเชิงซ้อนที่เหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสบนเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งรวมถึงโปรตีน FADD ที่เกี่ยวข้องกับ Fas ที่มีโดเมนการตาย Fas หรือที่เรียกว่า CD95 เป็นโมเลกุลตัวรับที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 325 ตัว เมื่อ Fas จับกับลิแกนด์ FasL แล้ว มันสามารถเริ่มต้นการถ่ายโอนสัญญาณอันตรายผ่านโมเลกุลของ Fas ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงลักษณะต่างๆ ในเซลล์และการตายของเซลล์ในที่สุด ในฐานะที่เป็นโมเลกุลตัวรับที่แสดงออกในระดับสากล Fas สามารถปรากฏบนพื้นผิวของเซลล์หลายชนิด แต่การแสดงออกของ FasL มีลักษณะเฉพาะของมันเอง โดยปกติจะปรากฏเฉพาะในเซลล์ T และเซลล์ NK ที่ถูกกระตุ้นเท่านั้น ดังนั้น เซลล์ภูมิคุ้มกันของนักฆ่าที่ถูกกระตุ้นสามารถฆ่าเซลล์เป้าหมายได้อย่างมีประสิทธิภาพมากที่สุดผ่านการตายของเซลล์ ส่วนภายในเซลล์ของโมเลกุล Fas มีโดเมนการตายพิเศษ (DD) หลังจากการรวมกันของ trimeric Fas และ FasL โดเมนการตายของโมเลกุล Fas ทั้งสามจะจับกลุ่มกัน ดึงดูดโปรตีน FADD อีกตัวหนึ่งที่มีโดเมนมรณะเดียวกันในไซโตพลาสซึม FADD เป็นส่วนเชื่อมโยงในการถอดความสัญญาณมรณะ ซึ่งประกอบด้วยสองส่วน: เทอร์มินัล C (โดเมน DD) และเทอร์มินัล N (DED) โดเมน DD มีหน้าที่จับกับโดเมน DD บนส่วนภายในเซลล์ของโมเลกุล Fas จากนั้นโปรตีนจะเชื่อมต่อส่วนประกอบอื่นที่ตามมากับ DED ด้วย DED ซึ่งทำให้ DED ส่วน N ข้ามการเชื่อมโยงทันทีกับไซโมเจน caspase 8 ที่ไม่ใช้งาน ซึ่งทำให้โมเลกุลของ caspase 8 หลายโมเลกุลกลายเป็นพอลิเมอร์ จากนั้น โมเลกุลของแคสเพส 8 จะถูกเปลี่ยนจากไซโมเจนสายเดี่ยวไปเป็นโปรตีนสายคู่ที่แอคทีฟ ทำให้เกิดปฏิกิริยาแบบคาสเคดที่ตามมา กล่าวคือ แคสเพส ซึ่งอย่างหลังจะถูกกระตุ้นเป็นไซโมเจน ซึ่งทำให้เกิดปฏิกิริยาแบบคาสเคดต่อไปนี้ อะพอพโทซิสเกิดขึ้น ดังนั้นวิถีการตายของอะพอพโทซิสที่เกิดจาก TNF จึงคล้ายกับสิ่งนี้

2) วิถีทางชีวเคมีของการปล่อยไซโตโครมซีและการกระตุ้นแคสเปส

ไมโทคอนเดรียเป็นศูนย์กลางควบคุมกิจกรรมชีวิตของเซลล์ พวกเขาไม่ได้เป็นเพียงศูนย์กลางของห่วงโซ่การหายใจของเซลล์และออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นเท่านั้น แต่ยังเป็นศูนย์กลางของการควบคุมการตายของเซลล์ด้วย ผลการวิจัยพบว่าการปลดปล่อยไซโตโครมซีจากไมโตคอนเดรียเป็นขั้นตอนสำคัญของการตายของเซลล์ Cytochrome C ที่ปล่อยออกมาในไซโตพลาสซึมสามารถรวมกับปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ 1 (Apaf-1) ต่อหน้า dATP เพื่อสร้างพอลิเมอร์ และส่งเสริม caspase-9 เพื่อรวมกับมันเพื่อสร้างร่างกายที่ตายแล้ว เปิดใช้งาน Caspase-9 และเปิดใช้งาน caspase-9 สามารถเปิดใช้งาน caspase อื่นๆ เช่น caspase-3 เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ นอกจากนี้ ไมโตคอนเดรียยังปล่อยปัจจัยกระตุ้นการตายของเซลล์ เช่น AIF ซึ่งมีส่วนร่วมในการกระตุ้นแคสเปส จะเห็นได้ว่าส่วนประกอบที่เกี่ยวข้องของร่างกายอะพอพโทซิสมีอยู่ในส่วนต่างๆ ของเซลล์ปกติ ปัจจัยส่งเสริมการตายแบบอะพอพโทซิสสามารถกระตุ้นการปลดปล่อยของไซโตโครม ซี และการก่อตัวของอะพอพโทซิส เห็นได้ชัดว่าการควบคุมการปลดปล่อยไซโตโครมซีจากไมโตคอนเดรียเป็นประเด็นสำคัญในการศึกษากลไกระดับโมเลกุลของการตายของเซลล์ ปัจจัยกระตุ้น apoptosis ส่วนใหญ่กระตุ้นวิถี apoptosis ผ่านไมโทคอนเดรีย เป็นที่เชื่อกันว่าไซโตโครมซียังถูกปลดปล่อยจากไมโทคอนเดรียผ่านการตายของเซลล์รับสื่อด้วยตัวรับ ตัวอย่างเช่น ในเซลล์ที่ตอบสนองต่อ Fas เซลล์ชนิดที่ 1 (ชนิดที่ 1) มี caspase 8 เพียงพอ ซึ่งสามารถกระตุ้นโดยตัวรับความตายเพื่อทำให้เกิดอะพอพโทซิส การแสดงออกมากเกินไปของ Bcl-2 ในเซลล์เหล่านี้ไม่ได้ยับยั้งการตายของเซลล์ที่เหนี่ยวนำโดย Fas ในเซลล์ประเภทอื่น (ประเภท2 2) เช่น เซลล์ตับ การกระตุ้น caspase 8 ที่อาศัยโดยตัวรับ Fas ไม่สามารถเข้าถึงระดับที่สูงมากได้ ดังนั้น สัญญาณอะพอพโทซิสในเซลล์ดังกล่าวจำเป็นต้องได้รับการขยายโดยวิถีไมโทคอนเดรียแบบอะพอพโทซิส และ Bid ซึ่งเป็นโปรตีนตระกูล Bcl-2 ที่มีเฉพาะโดเมน BH3 เป็นผู้ส่งสารที่ส่งสัญญาณอะพอพโทซิสจากเอนไซม์ซิสโตไลซิส 8 ไปยังไมโตคอนเดรีย .